12 Mighty Orphans vertelt het waargebeurde verhaal van de Mighty Mites, het American football team van een weeshuis in Fort Worth die tijdens de Grote Depressie van spelen zonder schoenen - of zelfs een football- ging spelen voor de staatskampioenschappen van Texas. In de loop van hun winnende seizoen werden deze underdogs en hun veerkrachtige geest een inspiratie voor hun stad, staat en een hele natie die een rebound nodig had, en trokken zelfs de aandacht van president Franklin D. Roosevelt. De architect van hun succes was Rusty Russell, een legendarische middelbare schoolcoach die zijn collega's schokte door een bevoorrechte positie op te geven zodat hij les kon geven en coachen in een weeshuis. Weinigen kenden Rusty's geheim: dat hij zelf een wees was. In het besef dat zijn magere spelers de andere teams niet met kracht konden verslaan, ontwikkelde Rusty innovatieve strategieën die het moderne football zouden gaan definiëren.