Terwijl de Smurfen druk bezig zijn met zingen, dansen en smurfbessen plukken, stormt de boze tovenaar Gargamel hun eens zo vredige dorpje binnen.

Tijdens de vlucht stuurt Klungelsmurf per ongeluk Grote Smurf, Smurfin en een aantal anderen de verkeerde kant op, met als gevolg dat het groepje in een vreemd zwart gat valt en pardoes in de wereldstad New York belandt! Het zwarte gat sluit zich snel, maar niet voordat het Gargamel en zijn gemene kat Azraël is gelukt om er ook doorheen te geraken. De slechterik is nog altijd op zoek naar de geheime toverdrank van de Smurfen om daarmee zijn magische krachten te versterken.

Verward en ook wel beangstigd door hun nieuwe omgeving, ontmoeten de Smurfen Patrick ( Neil Patrick Harris ) en Grace ( J ayma Mays ) . Zij zijn een getrouwd koppel dat binnenkort hun eerste kind verwacht. Met de tijd raken de Smurfen erg gesteld op deze mensen, maar steeds weer verlangen zij terug naar hun eigen vertrouwde thuis. Juist wanneer Grote Smurf eindelijk een terugweg heeft gevonden, wordt hij gevangen genomen en ontvoerd naar Gargamels kasteel.

De ultieme confrontatie is nu aangebroken. Zullen de Smurfen, Patrick en Grace in staat blijken om Grote Smurf in veiligheid te brengen? En zullen zij hierin slagen voordat het zwarte gat zich voorgoed sluit? Of moeten zij voor eeuwig in New York achterblijven, samen met de kwade tovenaar Gargamel?