First Reformed brengt het verhaal van Ernst Toller, de verontruste priester van een kleine historische kerk in de buitenwijken van New York. Na een hevige ontmoeting met Mary en haar man Michael, een labiele milieuactivist, begint hij steeds verder de weg kwijt te raken. Toller raakt geobsedeerd met de gedachte dat de wereld in gevaar is, en hij is ervan overtuigd dat de Kerk niet van plan is hier iets tegen te ondernemen. In de hoop zijn geloof en zijn verlangen naar een betekenisvol leven te herstellen neemt de priester de taak daarom op zichzelf, en gaat hij op een missie om het onrecht wat zovelen aangedaan is recht te zetten.