In de stad waar het licht nooit uit gaat is er één man die nooit rust. De excentrieke detective Sherlock Holmes (Johnny Lee Miller) heeft een onstilbare honger naar intellectuele puzzels en een meedogenloos instinct voor rechtvaardigheid. Als adviserend detective van de politie in New York moet hij de meest bizarre zaken oplossen waar zelfs de meest doorgewinterde agenten van staan te kijken. Maar hij kan het niet alleen. Holmes vertrouwt op Joan Watson (Lucy Liu), een voormalig arts en de enige persoon die hem bij kan houden. Hun partnerschap is misschien een uitdaging maar bij lange na niet zo spannend als de mysteries die hen door het doolhof van New York leiden.