Uit Unbreakable keert Bruce Willis terug als David Dunn evenals Samuel L. Jackson als Elijah Price, ook wel bekend als Mr. Glass. James McAvoy vergezelt hen vanuit Split in zijn rol als Kevin Wendell Crumb, de man met verschillende identiteiten en Anya Taylor-Joh als Casey Cooke, de enige gevangene die een ontmoeting met het beest overleeft. Na Split jaagt David Dunn in Glass op Crumb’s bovenmenselijke identiteit van The Beast. Tijdens een aantal escalerende ontmoetingen duikt het duistere gestalte Price telkens op. Hij bezit geheimen die van cruciaal belang zijn voor beide mannen. Naast de huidige sterrencast keren ook Spencer Treat Clark en Charlayne Woodard terug uit Unbreakable, als Dunn’s zoon en Price’s moeder.