Confronterende oude misdaadzaken, geheime undercover missies en het vangen van kidnappers is allemaal onderdeel van het werk van de onbekende helden van het Major Case Response Team in het seizoen 15 van NCIS. Terwijl het team verder gaat met de zoektocht in de jungles van Paraguay naar speciaal agenten Leroy Jethro Gibbs and Timothy McGee, gaan de zaken alsmaar door. Deze keer krijgt men versterking van speciaal agent Maria Bello en forensisch psycholoog Jacqueline Sloane om onder andere een verdachte zelfmoord op te lossen, een speciale beveiligingsmissie uit te voeren en criminelen op te sporen die de Verenigde Staten bedreigen.